sobota 16. března 2019

Ca 125

je nádorově nespecifický tumor marker

Poznámky:

  • bývá exprimován u serózních ca 80-98% ( ale jen u 30-50% ve stadiu I), dále  ca -nediferencovaný 60-90%, mucinózní 9-60%, endometroidní 60-70%) 
  • závisí na velikosti tumoru (50% karcinomů pod 1cm není provázeno elevací CA 125) 
  • nárůst koncentrace může předcházet klinickou diagnózu o 1-8 měsíců
  • pomocně u ca pankreatu

Zvýšené hodnoty CA 125 je možné naměřit i u fyziologických stavů jako např. při menstruaci, graviditě, endometrióze, benigních nádorech ovarií nebo zánětech resp. u přítomnosti myomů , ale také  u malignit v jiných lokalitách (např. mléčné žlázy, pankreas, plíce, žlučové cesty)


Využití HE4

neděle 2. prosince 2018

Relabující karcinom ovaria

Poznámky


  • u pacientek s reziduální nemocí po operaci méně než 1cm je riziko recidivy kolem 60-70%
  • u rezidua větším je riziko recidivy 80-85%

Dle času do vzniku recidivy dělíme na

  • platina citlivé ( vznik recidivy více jak 6 měsíců)
  • platina rezistentní ( méně jak 6 měsíců)

Recidiva


  • radiodiagnostická
  • symptomatická 
  • pouze elevace Ca 125 - kontroverzní čas zahájení léčby. Byla provedena studie, kde ženy, které měly dvojnásobnou hladinu Ca 125 byly rozděleny na skupinu. s léčbou a skupinu bez léčby. ženám, které byly léčeny jen pro asymptomatické zvýšení Ca 125, byly léčeny o 5 měsíců dříve než ty, které začaly léčbu až se vznikem příznaků. Přežití a trvání remise bylo za dobu sledování 57 měsíců v obou skupinách stejné, kvalita života žen, které zahájily léčbu okamžitě byla horší

Volba léčby


Platina senzitivní 

  • lepší kombinace než monoterapie - karboplatina  s gemcitabinem přežití 8,6 měsíců, monoterapie karboplatin 5,8 měsíce, Karboplatin + taxan  a karboplatin a pegylovaný doxorubicin - výsledek přežití stejný
  • bevacizumab (AVASTIN) + karboplatin + gemcitabin 10 cyklů a poté monoterapie bevacizumabem x monoterapie bez bevacizumabem . Ve skupině s bevacizumabem  PFS 12 měsíců vs. 8 měsíců ve skupině bez Avastinu ( studie OCEANS). Celkové přežití bylo přibližně stejní 35 v.s 33 měsíce



Udržovací léčba
  • bevacizumab - viz výše
  • olaparib - studie 296 pacientek platina senstivní, podávána udržovací léčba. výsledkem lepší PFS ( 8 měsíců vs 5 měsíců - bez léčby), OS bez vlivu, Indikace u BRCA1, BRCA2

Platina rezistentní

  • delší PFS o 2-3 měsíce je prokázán u kombinované léčby

Volba léčby 


Taxany

  • objektivní odpověď u 22-30% pacientek
  • docetaxel méně účinnější a toxičtější (odpověď 22%,  trvání odpovědi 2,5 měsíce)

Pegylovaný liposomální doxorubicin (PLD)

  • při srovnání s topotekanem stejné výsledky RR  (2O vs 17%), PFS ( 22 vs 20 týdnů), OS ( 66 vs 56 týdnů)
  • podobná účinnost a nižší toxicita při  dávce 35-40mg/m2 než dop. 5Omg/m2 á 4w

Topotekan

  • stejná odpověď jako paclitaxel a PLD

Gemcitabin

  • gemcitabiv vs PLD RR (6,1 vs 8,3%), OS 12,7 vs 13,5 měsíců
  • kombinace PLD+ gemcitabin  RR 33%




Zdroj: zde 








neděle 25. listopadu 2018

Nový pohled na etiopatogenezi ovariálního karcinomu



Poznámky

Etiopatogeneze epiteliálních tumorů 

  1. Tumory typu I - zahrnují početnou skupinu low-grade tumorů, které mají podklad v benigních, převážně extraovariálních lézích. Takovými prekurzory mohou být např. endometrióza (endometrioidní, clear-cell a seromucinózní karcinomy, smíšené Mülleriánské tumory), papilární tubální metaplazie (low-grade serózní karcinomy) a přechodní epitel tuboperitoneální junkce (mucinózní a Brennerovy tumory). Buňky těchto prekurzorových lézí mohou implantovat na povrch ovarií, vytvářet inkluze a postupně přecházet v benigní, atypické proliferující (borderline) a maligní tumory.  Pro tumory typu I jsou typické mutace KRAS, BRAF, ARID1A, PTEN, PIK3CA, CTNNB1, PPP2R1A.
  2. Tumory typu II - zahrnují nejčastější high-grade serózní karcinom (HGSC), dále maligní smíšený Mülleriánský tumor, primární peritoneální karcinom (HGSC s minimálním či žádným postižením ovarií) a nediferencovaný karcinom (postrádá rysy HGSC či high-grade endometroidního karcinomu). HGSC a primární peritoneální karcinom bývají také označovány jako „extrauterinní pánevní serózní karcinomy“. Jedná se o high-grade serózní karcinomy s pravděpodobným původem v ovariu, tubě nebo Mülleriánském peritoneu kdekoli v dutině břišní. Pro tyto nádory je charakteristický rychlý růst a pozdní stádium onemocnění v době diagnózy (typické mutace tp53, BRCA1, BRCA2). Přibývá důkazů o tom, že značná část těchto tumorů vzniká ve vejcovodu, v jeho distální části, na podkladě jasně definovaných prekanceróz ). HGSC se dělí na dva podtypy: 1) „usual type“ HGSC (významná solidní složka, nekrózy, papilární formace, často asociace se STIC, starší ženy, špatný outcome) a 2) „SET type/variant“  (může být STIC, častěji BRCA1 mutace, mladší ženy, lepší outcome) 

....Prakticky všechny přímé prekurzory HGSC jsou postiženy mutací tp53 a vznikají především v oblasti distální tuby/fimbrií. 
Nádorové klony vždy obsahují mutaci specifických kodonů tp53. 
To je jedna ze základních podmínek pro diagnostiku lézí, kde jde o kombinaci imunohistochemických barvení (p53, bcl-2, MIB-1) a klasických nádorových cytologických změn (zvyšování nukleocytoplazmatického poměru, hyperchromní nepravidelná jádra, často s jadérky a nepravidelnou distribucí chromatinu, ztráta polarity buněk, vymizení dvou populací buněk – tj. řasinkových a sekretorních…). 
V případě časných lézí jsou ale cytologické známky minimální, popřípadě mohou zcela chybět



....Vyšetření patologem – SEE-FIM protokol(sectioning and extensively examining the fimbrial end)  kde jsou transverzální řezy vejcovodem vedeny v 2-3mm intervalech. 
Vhodné je použití imunohistochemie s častým nálezem p53 mutací, někdy difuzní pozitivity WT1 a p16INK4

.... Terapie: Rozlišení mezi low-grade a high-grade serózním karcinomem je primárně založené na stanovení mitotické aktivity a hodnocení buněčných atypií, užitečné je vyšetření p53. 
Toto rozlišení je podstatné jak pro určení prognózy, tak pro stanovení léčebné strategie u primárního onemocnění, ale i u recidiv. U extrauterinních pánevních serózních karcinomů je udávána léčebná odpověď na platinové deriváty (response rate – RR) ve 26 % u primárního onemocnění a mezi 27 – 66 % u recidiv . Na druhé straně, u low-grade serózních karcinomů jsou to 4 % pro primární onemocnění a 4,9 % u recidiv . 
U nositelek BRCA mutací se jako slibné jeví léčebné využití PARP inhibitorů.
.

neděle 5. srpna 2018

CD8 tumor infiltrující lymfocyty jako prognostický faktor high-grade serózních karcinomů ovaria



U HGSOC byla přítomnost CD8+ TIL příznivým prognostickým faktorem bez ohledu na velikost rezidua po cytoredukci, poskytnuté standardní léčbě nebo mutaci BRCA1 v zárodečné linii. 


Byla zjištěna téměř lineární závislost mezi logaritmem počtu CD8+ TIL a přežitím. U HGSOC s mutací BRCA2 v zárodečné linii naopak obsah CD8+ TIL s přežitím nesouvisel.


Zdroj: 
Ovarian Tumor Tissue Analysis (OTTA) Consortium, Goode E. L., Block M. S. et al. Dose-response association of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and survival time in high-grade serous ovarian cancer. JAMA Oncol 2017 Oct 12, doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3290 [Epub ahead of print].

neděle 25. února 2018

Glutamine Ratio Is Key Indicator of Tumor Aggression in Ovarian Cancer

Key Points

  • A high glutamine ratio was directly correlated to tumor aggression and metastatic capability. Patients with this profile had the worst prognosis for survival.
  • The study uncovered a direct relationship between glutamine and STAT3, a key biomarker for ovarian cancer.
  • Ovarian cancer may be susceptible to multidrug cocktails tailored to match the metabolic profile of a patient’s tumor.

Celý článek: The ASCO Point

středa 28. září 2016

Šanci na přežití buněk Ca ovaria při cytotoxické léčbě zvyšuje vypnutí genu TUSC3 | Medicínská review | Zpravodajství | AM Review - aktuality z medicíny a systému zdravotnictví

Šanci na přežití buněk Ca ovaria při cytotoxické léčbě zvyšuje vypnutí genu TUSC3 | Medicínská review | Zpravodajství | AM Review - aktuality z medicíny a systému zdravotnictví


Gen TUSC3

byl identifikován jako potenciální nádorový supresor a jeho exprese je ztracena nebo snížena u mnoha druhů epiteliálních nádorů, mezi něž patří také ovariální karcinom. 

TUSC3 se účastní N-glykosylace proteinů v endoplazmatickém retikulu jako součást oligosacharyltransferázového komlexu. Poruchy N-glykosylace mohou vést k akumulaci proteinů v endoplasmatickém retikulu a v důsledku toho k vyvolání stavu zvaného stres end.ret. a následné odpovědi nesbalených proteinů 

Diplomová práce Mgr. K. Kratochvílové

neděle 18. září 2016

HE4

Human Epidimal Protein-4

Poprvé byl detekován v epitelu distálního nadvarlete, následně bylo zjištěno, že je v malém množství produkován také některými dalšími tkáněmi včetně respiračního epitelu a gonád.

Je prekurzor proteinu E4 sekretovaného epitelem vaječníků, je exprimován zejména nádory serózního typu (93%), ale i ostatními epiteliálními karcinomy včetně adenokarcinomů ( 100% endometroidních, a 50% ovariálních karcinomů z jasných buněk)
Zdravou tkání vaječníků je exprimován minimálně, je slibný marker pro časnou detekci karcinomu ovaria a odlišení žen s benigním onemocněním



CA 125, který bývá exprimován u 80% karcinomů serózního typu v pokročilém stádiu, ale ve stádiu I jen u 30-50%.
Nárůst koncentrace může předcházet klinickou diagnózu o 1-8 měsíců.  

Zvýšené hodnoty CA 125 je možné naměřit i u fyziologických stavů jako např. při menstruaci, graviditě, endometrióze, benigních nádorech ovarií nebo zánětech resp. u přítomnosti myomů , ale také  u malignit v jiných lokalitách (např. mléčné žlázy, pankreas, plíce, žlučové cesty)
Tato falešná pozitivita je kombinací stanovení CA 125 a HE4 eliminována. Zvýšené hladiny HE4 tedy poukazují buď na karcinom ovarií nebo karcinom jiného druhu, např. endometria. 

Literatura uvádí, že u třetiny žen, u nichž nebyla zvýšena hladina CA 125 při nádoru ovaria, byla zjištěna zvýšená koncentrace HE4.


HE4 má nejvyšší senzitivitu na detekci karcinomu ovarií v 1.stádiu onemocnění, kdy je onemocnění v bezpříznakové fázi a lze tedy dosáhnout při včasné léčbě dobré prognózy. 
U border line tumorů jsou hodnoty zvýšené ojediněle
ROMA index
Kombinace vyšetření HE4 a CA 125 poskytuje dle mezinárodních studií nejvyšší senzitivitu (76,4 %) při specifičnosti 95 % pro záchyt epiteliálního karcinomu ovarií. 
Výsledky obou vyšetření je možné použít k výpočtu tzv. ROMA Skóre, které lze použít k rozlišení povahy onemocnění, tedy zda jde o stav benigní nebo maligní. 
ROMA (zkratka Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) rozlišuje při výpočtu menopauzální stav pacientek, což při rozdělení na stav před- resp. po- menopauze ještě zvyšuje výpovědní hodnotu skóre. 
Dle výzkumné studie FDI-03 byla prokázána pro ROMA index negativní prediktivní hodnota 94 % za předpokladu rozlišení menopauzálního stavu pacientek.

Hodnota ROMA indexu dle laboratoře
Ženy před menopauzou
ROMA ≥ 11,4 % = vysoké riziko zjištění epiteliálního karcinomu ovarií
ROMA < 11,4 % = nízké riziko zjištění epiteliálního karcinomu ovarií
Ženy po menopauze
ROMA ≥ 29,9 % = vysoké riziko zjištění epiteliálního karcinomu ovarií
ROMA < 29,9 % = nízké riziko zjištění epiteliálního karcinomu ovarií

ROMA score nebylo validováno pro ženy mladší 18 let a pacientky dříve léčené pro malignitu, anebo s právě probíhající léčbou chemoterapií.

ROMA SCORE ONLINE 

Shrnutí základních výhod HE4 

  • HE4 je vhodným markerem pro časnou detekci nádoru ovarií ve stádiích I a II
  • Hladiny HE4 v séru rostou i u 20 % pacientek bez elevace hladiny CA 125
  • HE4 je vhodný ke sledování průběhu onemocnění resp. monitoring účinnosti terapie
  • HE4 a v kombinaci s CA 125 je schopen odlišit ženy zdravé nebo s benigním nálezem od zhoubných nádorů

Mucinózní tumory a tumory ovaria ze zárodečných buněk HE 4 exprimují velmi vzácně.

Ca 125

je nádorově nespecifický tumor marker Poznámky: bývá exprimován u  serózních ca 80-98% ( ale jen u 30-50% ve stadiu I), dále  ca -nedif...