neděle 25. listopadu 2018

Nový pohled na etiopatogenezi ovariálního karcinomu



Poznámky

Etiopatogeneze epiteliálních tumorů 

  1. Tumory typu I - zahrnují početnou skupinu low-grade tumorů, které mají podklad v benigních, převážně extraovariálních lézích. Takovými prekurzory mohou být např. endometrióza (endometrioidní, clear-cell a seromucinózní karcinomy, smíšené Mülleriánské tumory), papilární tubální metaplazie (low-grade serózní karcinomy) a přechodní epitel tuboperitoneální junkce (mucinózní a Brennerovy tumory). Buňky těchto prekurzorových lézí mohou implantovat na povrch ovarií, vytvářet inkluze a postupně přecházet v benigní, atypické proliferující (borderline) a maligní tumory.  Pro tumory typu I jsou typické mutace KRAS, BRAF, ARID1A, PTEN, PIK3CA, CTNNB1, PPP2R1A.
  2. Tumory typu II - zahrnují nejčastější high-grade serózní karcinom (HGSC), dále maligní smíšený Mülleriánský tumor, primární peritoneální karcinom (HGSC s minimálním či žádným postižením ovarií) a nediferencovaný karcinom (postrádá rysy HGSC či high-grade endometroidního karcinomu). HGSC a primární peritoneální karcinom bývají také označovány jako „extrauterinní pánevní serózní karcinomy“. Jedná se o high-grade serózní karcinomy s pravděpodobným původem v ovariu, tubě nebo Mülleriánském peritoneu kdekoli v dutině břišní. Pro tyto nádory je charakteristický rychlý růst a pozdní stádium onemocnění v době diagnózy (typické mutace tp53, BRCA1, BRCA2). Přibývá důkazů o tom, že značná část těchto tumorů vzniká ve vejcovodu, v jeho distální části, na podkladě jasně definovaných prekanceróz ). HGSC se dělí na dva podtypy: 1) „usual type“ HGSC (významná solidní složka, nekrózy, papilární formace, často asociace se STIC, starší ženy, špatný outcome) a 2) „SET type/variant“  (může být STIC, častěji BRCA1 mutace, mladší ženy, lepší outcome) 

....Prakticky všechny přímé prekurzory HGSC jsou postiženy mutací tp53 a vznikají především v oblasti distální tuby/fimbrií. 
Nádorové klony vždy obsahují mutaci specifických kodonů tp53. 
To je jedna ze základních podmínek pro diagnostiku lézí, kde jde o kombinaci imunohistochemických barvení (p53, bcl-2, MIB-1) a klasických nádorových cytologických změn (zvyšování nukleocytoplazmatického poměru, hyperchromní nepravidelná jádra, často s jadérky a nepravidelnou distribucí chromatinu, ztráta polarity buněk, vymizení dvou populací buněk – tj. řasinkových a sekretorních…). 
V případě časných lézí jsou ale cytologické známky minimální, popřípadě mohou zcela chybět



....Vyšetření patologem – SEE-FIM protokol(sectioning and extensively examining the fimbrial end)  kde jsou transverzální řezy vejcovodem vedeny v 2-3mm intervalech. 
Vhodné je použití imunohistochemie s častým nálezem p53 mutací, někdy difuzní pozitivity WT1 a p16INK4

.... Terapie: Rozlišení mezi low-grade a high-grade serózním karcinomem je primárně založené na stanovení mitotické aktivity a hodnocení buněčných atypií, užitečné je vyšetření p53. 
Toto rozlišení je podstatné jak pro určení prognózy, tak pro stanovení léčebné strategie u primárního onemocnění, ale i u recidiv. U extrauterinních pánevních serózních karcinomů je udávána léčebná odpověď na platinové deriváty (response rate – RR) ve 26 % u primárního onemocnění a mezi 27 – 66 % u recidiv . Na druhé straně, u low-grade serózních karcinomů jsou to 4 % pro primární onemocnění a 4,9 % u recidiv . 
U nositelek BRCA mutací se jako slibné jeví léčebné využití PARP inhibitorů.
.

Ca 125

je nádorově nespecifický tumor marker Poznámky: bývá exprimován u  serózních ca 80-98% ( ale jen u 30-50% ve stadiu I), dále  ca -nedif...